La version definitiva P-38D fue entregada a la USAAC en Agosto de 1941 siendo equipado con ellos el Escuadron 27º del Grupo Selfridge. En Noviembre de 1941 se inicio la produccion del P-38E (con 210 unidades), cañon Hispano de 20mm, prestando servicio en 12 escuadrones de la USAAF durante 1942 y 1943 en el teatro del pacifico. En Marzo de 1941, la RAF hizo un pedido por 667 aviones equipados con motores Allinson V-1710-C15R, a principios de 1942 algunos fueron entregados para prueba en Boscombe Down y Farnborough, recomendandose que fuera cancelado el pedido pues sus prestaciones no satisfacian las espectativas, estos fueron entregados a la USAF para ser usados como entrenadores. 

El P-38F entro en linea de montaje a principios de 1942 con motores V-1710-49/53 de 1.325hp con lo cual desarrollaba una velocidad maxima de 636km/h a 7.600m, habiendose introducido dos soportes subalares para bombas de 454kg o depositos lanzables de combustible, aumentando su alcance a 2.816km. El P-38F-5-LO venia equipado con equipo de oxigeno y el P-38F-15-LO adopto flaps de combate que permitian virajes mas cerrados en velocidad de combate, gracias al aumento en el poder de sustentacion. 

El XP-59 que volo en noviembre de 1942 con motores Continental XIV-1430-13/15 de 1350hp, contaba con cabina presurizada y dos cañones de 20mm mas cuatro ametralladoras de 12.7mm. La version XP-58, era un P-38 agrandado, con dos motores Allison  V-3420-11 de 3000hp, estaba equipado con una torreta de cuatro ametralladoras y un armamento en el morro consistente en un cañon de 75mm o dos de 20mm y cuatro ametralladoras de 12.7mm, velocidad maxima de 702km/h a 7.600m, volo en junio de 1944, pero no fue producido en serie.

La version P-38G estaba impulsada por dos motores V-1710-51/55 de 1.325hp y equipo de radio SCR-274N. Las operaciones realizadas por los P-38 en el area del Mediterraneo y Europa, les llevaron a ser denominados por los pilotos alemanes, der gabelschawz Teufel (en diablo con cola de tenedor). 
 

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Lightning P-38F-5 del Grupo de Caza 374º, asignado a la 13º Fuerza Aerea en Guadalcanal, febrero 1943.	P-38E, capturado y reparado, fue puesto al servicio del Soderkommando Rosarius, utilizado para demostracion a las tripulaciones de la Luftwaffe.
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P-38G con depositos subalares, esta version incorporaba flaps de maniobra.	Version P-38M, caza nocturno, entro en serrvcio en 1945 contra los japoneses en el teatro del Pacifico.

En la version P-38J, que entro en servicio en Agosto de 1943, se adoptaron nuevos carenados mas adelantados bajo las barquillas de los motores, a fin de alojar las tomas de aire de los intercambiadores termicos situados entre las dos tomas de aire del radiador de aceite. La velocidad maxima del P-38J era de 660km/h a 7.600km sin cargas externas, en picado era capaz de alcanzar los 880km/h. En el P-38J-5-LO, se adiciona mas capacidad de combustible en los bordes de ataque alares y dos depositos lanzables de 1.363, incrementando la autonomia a 3.700km, dando la posibilidad de realizar incursiones muy adentro del corazon de Europa. 

En 1944, se introdujo la version P-38L, siendo el mas construido de los Lightning, habiendose entregado 3.810 por la fabrica de Burbank y 113 de la factoria Vultee en Nashville, Tennesse. Estaba impulsado por motores V-1710-111/113 de 1600hp, con un pexo maximo de 9.800kg,  equipado con cohetes subalares de 127mm en el exterior de las gondolas de los motores. 

A finales de la guerra, se introdujo la version P-38M, caza nocturno, biplaza, en donde el operador de radar estaba alojado en una cabina elevada, con un contenedor de radar bajo el morro. Estos aviones sirvieron con los Escuadrones de Caza Nocturna 421º y 457º en Luzon; 419º y 550º en Mindanao y Leyte respectivamente. La produccion total de todas las variantes fue de 9.924 ejemplares. 
 

OPERACIONAL
Los P-38-F-1-LO equipados con radio SCR-522 fueron los primeros cazas norteamericanos en cruzar el Atlantico hasta Gran Bretaña: los aparatos de los Grupos de caza 1º y 14º, en Julio y Agosto de 1942. El primer avion aleman derribado por un P-38, fue en Focke-Wulf 200 Condor. En 1943, la version P-38G fueron entregados a 28 escuadrones en el teatro del Pacifico, habiendo realizado aviones de este tipo, del Escuadron 347º con base en Guadalcanal,  el ataque que costo la vida al Almirante Isoroku Yamamoto. 

En el teatro del Norte de Africa, P-38 del 1er Escuadron de Caza derribaron el 5 de abril de 1943, al noroeste del cabo Bon,  11 Ju52, tres Me 109, un Fw 187 y dos Ju 87 Stuka, con la perdida de dos P-38. El mayor as de caza estadounidense, mayor Richard Bong, consiguio la totalidad de sus 40 derribos a bordo de P-38. 

A finales de 1944, el P-38 equipaba 101 escuadrones y la mayoria eran del tipo P-38J y L. De estos, 34 en el Pacifico occidental y Asia suroriental, 16 en el Pacifico suroccidental, 12 en el septentrional e islas Aleutianas y 24 en Europa y el Mediterraneo,quedando el resto en USA y el Canal de Panama.